α-cetoglutarato (ciclo de Krebs)
El metabolito del ciclo de Krebs que regula el envejecimiento desde el núcleo de la célula
Definición
El α-cetoglutarato (AKG, alfa-cetoglutarato o 2-oxoglutarato) es un metabolito endógeno central del ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o TCA), donde conecta el metabolismo energético mitocondrial con la producción de aminoácidos. Más allá de generar energía, el AKG actúa como cofactor obligatorio de las enzimas dioxigenasas dependientes de α-cetoglutarato —incluidas las TET que desmetilan el ADN y las hidroxilasas del colágeno—, por lo que regula la epigenética, la síntesis de colágeno y la señalización de mTOR. Sus niveles descienden hasta 10 veces con la edad, y su reposición ha extendido la vida sana en modelos animales.
Explicación detallada
El interés del AKG en longevidad se disparó tras el estudio de Asadi Shahmirzadi et al. publicado en Cell Metabolism (2020): la administración de α-cetoglutarato en forma de sal cálcica (CaAKG) a ratones desde los 18 meses de edad prolongó la vida y, sobre todo, comprimió la morbilidad —los animales pasaron una fracción mayor de su vida sin fragilidad—, con una reducción marcada de citocinas inflamatorias circulantes. Este efecto sobre el «inflammaging» es uno de sus mecanismos propuestos.
A nivel molecular, el AKG es el sustrato de las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato: las enzimas TET (que hidroxilan la 5-metilcitosina e inician la desmetilación del ADN, modulando el reloj epigenético), las desmetilasas de histonas de la familia JmjC y las prolil-hidroxilasas necesarias para el plegamiento del colágeno. También modula la vía mTOR y la actividad de la ATP sintasa. En humanos, un análisis retrospectivo publicado en Aging (2021) sobre una formulación de AKG (Rejuvant) documentó una reducción media de ~8 años en la edad biológica medida por metilación del ADN tras ~7 meses de uso, aunque se trata de datos observacionales sin grupo control que requieren confirmación en ensayos aleatorizados.
Fuentes científicas
- PubMed — Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice (Asadi Shahmirzadi, Cell Metabolism 2020)
- PubMed — Rejuvant, an alpha-ketoglutarate based formulation, conferred an average 8-year reduction in biological aging in the TruAge DNA methylation test (Demidenko, Aging 2021)
- Cell — Alpha-Ketoglutarate, the Metabolite that Regulates Aging in Mice (Cell Metabolism preview)
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