Hemocromatosis HFE (C282Y)
El trastorno genético de sobrecarga de hierro más común en población de origen europeo
Definición
La hemocromatosis hereditaria tipo 1 es un trastorno genético autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen HFE — la más relevante es la variante C282Y (p.Cys282Tyr). Los homocigotos C282Y absorben hierro en exceso de la dieta durante décadas, acumulándolo en hígado, corazón, páncreas y articulaciones. Sin tratamiento puede provocar cirrosis, diabetes, cardiomiopatía y artropatía. Es el trastorno genético monogénico más frecuente en personas de ascendencia del norte de Europa (portadores ~1 de cada 10). La penetrancia clínica es incompleta: no todos los homocigotos desarrollan enfermedad manifiesta.
Explicación detallada
El gen HFE fue identificado por Feder et al. en Nature Genetics (1996) como un gen tipo MHC clase I. La mutación C282Y impide que la proteína HFE se pliegue y llegue a la superficie celular correctamente, alterando la señalización de la hepcidina — el regulador maestro del hierro. Con hepcidina baja, la ferroportina permanece activa y el intestino absorbe hierro sin freno, provocando sobrecarga progresiva.
La penetrancia es muy variable. En el UK Biobank, se estima que hacia los 80 años el 56% de los hombres homocigotos C282Y y el 41% de las mujeres reciben diagnóstico de hemocromatosis; datos previos mostraban solo un 25% (hombres) y 12,5% (mujeres) a los 65. Modificadores como alcohol, esteatosis hepática, virus de la hepatitis C y polígenos del hierro elevan el riesgo de fibrosis. La homocigosis C282Y también se asocia a mayor fragilidad, sarcopenia y dolor crónico en adultos mayores.
El diagnóstico combina saturación de transferrina (TSAT >45%), ferritina elevada y confirmación genética. El tratamiento de primera línea es la flebotomía (sangrías) periódica hasta normalizar reservas; la quelación se reserva para quienes no toleran flebotomía. Un portador o homocigoto que quiera tomar suplementos de hierro (p. ej. bisglicinato) debe descartar antes esta condición: suplementar hierro en un homocigoto no diagnosticado acelera el daño orgánico.
Fuentes científicas
- PubMed — A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis (Feder, Nature Genetics 1996)
- PubMed — HFE genotypes, haemochromatosis diagnosis and clinical outcomes at age 80 years: UK Biobank prospective cohort
- PubMed — Hereditary Hemochromatosis Associations with Frailty, Sarcopenia and Chronic Pain: 200,975 UK Biobank Participants
- PubMed — Diagnosis and Management of Genetic Iron Overload Disorders
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