MTHFR C677T
La variante genética que altera el metabolismo del folato y eleva la homocisteína
Definición
MTHFR C677T (rs1801133) es la variante genética más común del gen que codifica la enzima metilenotetrahidrofolato reductasa, clave en el metabolismo del folato y la homocisteína. La sustitución de una citosina por timina en la posición 677 produce una enzima termolábil con actividad reducida: hasta un 65-70% menos en homocigotos TT y un 30-40% menos en heterocigotos CT. El resultado es una menor conversión de folato a su forma activa (5-metiltetrahidrofolato) y una tendencia a acumular homocisteína, especialmente cuando el aporte de folato es bajo.
Explicación detallada
La enzima MTHFR cataliza la reducción de 5,10-metilenotetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), la forma circulante del folato que dona el grupo metilo necesario para reconvertir homocisteína en metionina. La variante C677T, descrita por Frosst y colaboradores en 1995 (Nature Genetics), sustituye un aminoácido (alanina por valina en el codón 222) y hace la enzima termolábil, reduciendo su actividad catalítica.
El genotipo TT afecta aproximadamente al 10-12% de europeos, con marcadas diferencias geográficas. En condiciones de folato bajo, los portadores TT presentan homocisteína plasmática significativamente más elevada, un factor asociado a riesgo cardiovascular, ictus y atrofia cerebral. La relevancia clínica, sin embargo, es modesta y depende del estado nutricional: con folato adecuado, la diferencia en homocisteína entre genotipos se atenúa.
Implicación práctica en longevidad: los portadores TT pueden beneficiarse de formas activas de vitaminas del grupo B —metilfolato (5-MTHF) en lugar de ácido fólico sintético, y metilcobalamina— junto con riboflavina, cofactor directo de la enzima MTHFR. Importante matiz de honestidad científica: el American College of Medical Genetics (ACMG) desaconseja el cribado genético rutinario de MTHFR, porque el biomarcador accionable es la homocisteína, no el genotipo en sí.
Fuentes científicas
- PubMed — A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase (Frosst, Nature Genetics 1995)
- PubMed — Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism (Bailey & Gregory)
- PubMed — C677T polymorphism in MTHFR: frequency and impact on plasma homocysteine in European populations (EARS group)
- Nature — ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing (Genetics in Medicine)
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