Nrf2

Regulación del Nrf2: en condiciones basales, está retenido en el citoplasma unido a su inhibidor KEAP1, que lo dirige a degradación ubiquitin-proteasoma. Ante estrés oxidativo o electrofílico, los residuos de cisteína de KEAP1 se modifican, liberando Nrf2 que se trasloca al núcleo.

Activadores naturales con evidencia: Sulforafano (brócoli germinado, Brassica oleracea): el activador natural más potente conocido. Dosis terapéuticas: 20-40 mg/día de glucorafanina con mostaza (que aporta mirosinasa) para activar el sulforafano. Estudios de Jed Fahey (Johns Hopkins) muestran activación robusta de Nrf2 en humanos. Curcumina con piperina: activación moderada-alta de Nrf2. EGCG del té verde: activación moderada. Cetonas (β-hidroxibutirato): en cetosis nutricional o ayuno, activan Nrf2 indirectamente. Hormesis térmica: sauna a 80-100°C activa heat shock proteins y Nrf2. Ejercicio: el estrés oxidativo controlado del ejercicio es el principal activador fisiológico.

Ventaja estratégica vs antioxidantes exógenos: en lugar de saturar el cuerpo con antioxidantes externos (que pueden incluso interferir con la señalización ROS fisiológica del ejercicio), activar Nrf2 enciende la maquinaria antioxidante endógena de manera modulada y específica. Es la estrategia moderna preferida en medicina de longevidad.

La hiperactivación crónica de Nrf2 también tiene riesgos: facilita supervivencia de células tumorales preexistentes (varios cánceres secuestran Nrf2 constitutivo). Por eso la activación pulsátil (cíclica, no continua) es preferible.